Složil hudbu k více než padesáti filmům, přičemž byl nominován na francouzské ceny Cézar. Desplat se dostal na hollywoodskou scénu díky své jemné hudbě pro film Dívka s perlou, za nějž dostal Zlatý glóbus. Získal také nominace na cenu BAFTA a další nominace od Evropské filmové asociace. Jeho reputace byla ještě posílena hudbou k filmu Zrození od Jonathan Glazera s Nicole Kidman, díky němuž si získal uznání kritiků a řadových posluchačů. Desplat se snaží udržet rovnováhu mezi svou americkou a evropskou kariérou a proto čas od času propůjčuje svoje nadání i evropskému filmu. Desplatova řecká matka a italský otec se potkali v čase studií na Berkley v USA. Desplat byl nadaný na řeči a získal klasické vzdělání, ale konstantně poslouchal americký jazz a hollywoodskou orchestrální hudbu. Tyto vlivy zapojil při svém skládání a díky tomu vzniká originální filmová hudba.