Začínala jako modelka v televizních reklamách na značku Calvin Klein a na filmovém plátně debutovala rolí Jane po boku Christophera Lamberta ve filmu Tarzan. Pro svůj výrazný jižanský přízvuk byla tehdy ještě nadabována Glenn Close, ale už svým třetím filmem Sex, lži a video režiséra Stevena Soderbergha získala kredit talentované herečky. Svůj talent oduševněle ztvárnit hrdinky romantických komedií Andie MacDowell výborně uplatnila ve filmových hitech Zelená karta s Gérardem Depardieuem, Čtyři svatby a jeden pohřeb s Hughem Grantem, Jako vejce vejci s Michaelem Keatonem a v Michaelovi, kde byla partnerkou andělského Johna Travolty. Schopnost "seriózního" herectví prokázala v režijním debutu Diane Keaton Hrdinové mého dětství a v dramatu Wima Wenderse Linie násilí. Z dalších snímků Andie MacDowell připomeňme tituly Pistolnice, Na Hromnice o den více a Objekt krásy.