Nespolupracuje s režisérkou a scenáristkou Norou Ephron poprvé. Jednu ze svých prvních filmových rolí dostal právě v její romantické komedii Láska přes internet z roku 1998. Messina na sebe pozornost mezinárodního publika upoutal v roce 2005 v průběhu závěrečné série úspěšného seriálu stanice HBO Odpočívej v pokoji, v níž se objevil po boku Lauren Ambrose. Poté na sebe upozornil svým výkonem v roli Iry v oblíbeném nezávislém romantickém filmu Ira & Abby společně s Jennifer Westfeld, a v roce 2007 ho magazín Variety umístil do žebříčku deseti nejslibnějších talentů. Je také velice aktivním hercem newyorské divadelní scény. Objevil se na Broadwayi po boku Ala Pacino a Marisy Tomei ve hře Oscara Wildea Salome, a společně s Frances McDormand byl pod režijním vedením Stephena Daldryho k vidění ve hře Caryl Churchill Far Away.