Don Cheadle se narodil v Kansas City v Missouri, později se přestěhoval do Lincolnu v Nebrasce a do Denveru v Coloradu. Nakonec se usadil v Los Ageles. Vystudoval prestižní Institute of Arts v kalifornské Valencii. Tam získal bakalářský titul. Jeho kamarádi ze školy ho v herectví podporovali, a tak už při studiu hrál v řadě televizních rolí včetně seriálu Fame. To mu dopomohlo k rolím v celovečerních filmech jako např. Barvy Dennise Hoppera, Hamburger Hill v režii Johna Irvina, nebo ve filmu Meteor Man režiséra Roberta Townsenda.
Krom toho, že je Cheadle i talentovaný hudebník (hraje na saxofon a zpívá), je i skvělý režisér. Získal nominaci na NAACP Image Award za svou práci na filmu Johna Singletona Vítejte v Rosewood. Skvělou komediální postavu strážného anděla si zahrál ve filmu Bretta Ratnera Otec rodiny. Cheadle proslul i svou prací pro televizi. Získal Zlatý globus za pozoruhodný portrét Sammy Davise juniora ve filmu HBO The Rat Pack a v kategorii nejlepší herec ve vedlejší roli byl nominován na cenu Emmy. Téhož roku získal i nominaci na Emmy v kategorii nejlepšího herce v hlavní roli v adaptaci bestselleru A Lesson Before Dying. Cheadle je také výborný divadelní herec. V New York´s Public Theatre si zahrál roli Boothe ve hře Suzan-Lori Parksové oceněné Pullitzerovou cenou "Top Dog Underdog".
Cheadle žije v Los Angeles.
Mise na Mars - USA, 2000
Dannyho parťáci - USA, 2001
Když se setmí - USA, 2004
Zabiji Nixona - USA, Mexiko, 2004
Crash - USA, Německo, 2004