Ve filmu na sebe upozornila hned první rolí v adaptaci Irwingova románu Svět podle Garpa, který jí vynesl nominaci na Oscara za vedlejší roli v roce 1982.

O rok později následovala další nominace za roli ve filmu L. Kasdana Velké rozčarování. O Oscara se ucházela i o rok později za film Přirozený talent. Další nominaci na prestižní sošku jí vynesla role hysterické milenky v psychologickém thrilleru Osudová přitažlivost. Další oscarovou kreaci předvedla v roli intrikánské markýzy z Frearsova přepisu Nebezpečných známostí. Glenn Closeová hrála s Melem Gibsonem ve Zeffireliho filmu Hamlet, s Jeremym Ironsem ve Zvratu osudu, s Meryl Streepovou v Domě duchů. Z dalších filmů připomeňme: Noviny, Hook, Mars útočí, Air Force One, 101 dalmatinů. Nedávno hrála ve filmu Rodriga Garcii Things You Can Tell Just by Looking at Her. Účinkovala také v klasickém muzikálu Jižní Pacific pro TV ABC, kde působila i jako výkonná producentka.