Zásadním průlomem v jeho kariéře byla role Jamese Deana ve stejnojmenném televizním filmu z roku 2001 – za tuto roli získal Franco Zlatý globus a celou řadu dalších ocenění. Franco se dále objevil v roli Harryho Osbourna ve všech třech pokračováních Raimiho Spider-Mana. V posledních letech se James Franco zařadil mezi pravidelně obsazované hollywoodské herce a spolupracoval s režisérskými veličinami Robertem Altmanem (Company), Paulem Haggisem (V údolí Elah) či Gusem Van Santem (Milk). V roce 2007 režíroval Franco snímek Good Time Max o dvou geniálních bratrech a jejich rozdílných životních cestách, čímž se zařadil mezi talentované mladé herce, kteří uspěli i na poli filmové režie.


Spider-Man 2 - USA, 2004
Tristan a Isolda - Německo, Velká Británie, USA, 2006
Rytíři nebes - Francie, USA, 2006