Byla dvakrát nominována na Oscara, poprvé za svou komediální roli sekretářky ze Staten Island ve filmu Podnikavá dívka s Harrisonem Fordem a Melanie Griffith, a podruhé za roli nevěsty, kterou v úspěšném snímku Svatba naruby opustil Kevin Kline. Za svou roli ve snímku Nevěsta na útěku s Julií Roberts a Richardem Gerem získala American Comedy Award za nejlepší ženský herecký výkon ve vedlejší roli. Kromě toho byla nominována na Emmy za roli v seriálu Peep and the Big Wide World. Zahrála si také ve filmech se svým bratrem Johnem Cusackem: War Inc., Jasný terč a Dítě z Marsu. V její filmografii se objevuje také celá řada komediálních rolí femme fatale, například ve filmech Addamsova rodina 2, Dva v tom, The Cabinet of Dr. Ramirez, Corrina, Corrina, Hračky, Hrdina proti své vůli, Moje modré nebe, Chlapi neutíkají, Vysíláme zprávy a Sixteen Candles. Cusack také namluvila postavu Jessie ve filmu Příběh hraček 2 studia Disney. Svůj filmový debut si odbyla v patnácti letech rolí ve filmu Moje tělesná stráž. Naposledy jsme ji v našich kinech mohli spatřit ve filmu Báječný svět shopaholiků s Islou Fisher na motivy úspěšného knižního bestselleru. V létě loňského roku si zopakovala svou roli ve filmu Příběh hraček: Toy Story 3, který se stal nejúspěšnějším animovaným filmem všech dob. Mezi její nedávné filmy patří také Je to i můj život s Cameron Diaz a Alecem Baldwinem a televizní film Přijímačky podle románu Susan Coll. Produkuje a hraje v komediálním seriálu stanice NBC Progress Notes.