Je jednou z tvůrčích osobností Hollywoodu, která má na svém kontě scénáře k několika úspěšným filmovým hitům a stojí za vznikem jednoho z nejúspěšnějších televizních seriálů, Buffy, přemožitelka upírů. Jeho otec a dědeček byli oba úspěšnými televizními scenáristy. Poté, co vystudoval filmovou vědu na Wesleyan University, začal pracovat jako scenárista úspěšného televizního seriálu Roseanne. Později k němu připojil ještě seriál Familie, na kterém se podílel jako koproducent a napsal scénáře k celé řadě epizod. Poté, co stvořil Buffy jako filmový scénář, ji v roce 1996 přenesl na televizní obrazovky, kde se z tohoto seriálu stal kultovní fenomén. V roce 2000 byl za přelomovou epizodu Hush Whedon poprvé nominován na cenu Emmy. V roce 2002 napsal a režíroval muzikálovou epizodu Once More, With Feeling, ke které také složil hudbu. Ta se dočkala celosvětového uznání a dala vzniknout také soundtracku, kterého se prodalo přes více než 400 tisíc kopií. Seriál Buffy, přemožitelka upírů byl v magazínu New York Times označen za jeden z nejinteligentnějších a nejpodceňovanějších televizních seriálů vůbec. Získal celou řadu cen, mezi něž patří ceny Emmy, Saturn, SFX i Hugo. V roce 1998 Whedon vytvořil a produkoval seriál Angel. Tento spinoff seriálu Buffy, přemožitelka upírů si získal vlastní věrné fanoušky a vysílal se po pět sezón. V roce 2002 na něj navázal kritikou velice ceněným scifi seriálem Firefly pro stanici Fox, který byl ale záhy stanicí zrušen. Na Oscara byl nominován za svůj scénář k hitu Toy Story: Příběh hraček společnosti Disney. Mezi jeho další scenáristické počiny patří Titan A.E., Buffy, zabíječka upírů, Nebezpečná rychlost a Vetřelec: Vzkříšení. Na podzim 2005 natočil svůj celovečerní debut Serenity, který vycházel ze seriálu Firefly. Whedonův internetový muzikál Dr. Horrible's Sing-Along Blog debutoval na internetu v roce 2008 a stal se okamžitým hitem, který získal celou řadu cen včetně ceny Emmy. Současně s ním Whedon dokončoval druhou sezónu jako tvůrce, scenárista a režisér televizního seriálu Dům loutek. Poté spojil své síly s Neilem Patrickem Harrisem z Dr. Horrible, aby režírovali epizodu velice úspěšného televizního seriálu Glee. Naposledy Whedon napsal a produkoval hororový thriller Cabin in the Woods. Kromě své televizní a filmové tvorby je Whedon také autorem comicsu Fray pro společnost Dark Horse Comics a psal také scénáře ke comicsovým sériím Astonishing X-men a Runaways pro společnost Marvel a Buffy the Vampire Slayer pro Dark Horse Comics.