Hraje půvabnou mimozešťanku Isabel v televizním seriálu Roswell a nedávno se objevila po boku Petera Fondy v TV snímku The Tempest. Před filmovou kamerou debutovala už ve svých dvanácti letech snímkem That Night, kde s ní hráli ještě Juliette Lewisová a C. Thomas Howell. Později hrála s Gerardem Depardiem v komedii Můj táta hrdina. Mezi její další tituly patří Boj o Excalibur, akční Přepadení 2: Temné území a horor Chuckyho nevěsta. Rychle se vyhoupla na pozici jedné z nejtalentovanějších hereček Hollywoodu, a to jak na stříbrném plátně, tak i na televizních obrazovkách. Heigl je také známá díky své roli v oblíbeném seriálu stanice ABC Chirurgové, v němž ztvárnila roli dr. Isobel „Izzie“ Stevensové. Heigl si za svůj výkon v tomto seriálu vysloužila v roce 2007 cenu Emmy a také nominaci na Zlatý globus.