Oba rodiče Mathieu Amalrica pracovali pro známý francouzský deník Le Monde. Od svých dvaceti let se jejich syn začal objevovat nejprve v televizních rolích, ale už v roce 1997 získal Césara pro Nejslibnějšího herce za roli ve filmu Učená pře aneb můj pohlavní život režiséra Arnauda Desplechina. Spolupráce s Desplechinem vyvrcholila rolí ve filmu Králové a královna, za niž dostal Césara pro Nejlepšího herce. Ve filmu Mnichov Stevena Spielberga na sebe definitivně upozornil také hollywoodské filmaře. V poslední „bondovce“ byl představitelem hlavního Bondova protihráče, falešného filantropa Dominica Greena. Za nejvýznamnější roli je však považováno jeho ztvárnění Jeana-Dominiqua Baubyho ve filmu Skafandr a motýl, které mu vyneslo dalšího Césara pro Nejlepšího herce.