Pochází z Říma a absolvoval hereckou a divadelní akademii Silvio d'Amico. Poté nastoupil pod vedením Luca Ronconiho do Teatro di Roma. Svou kariéru zahájil v divadle pod taktovkou režisérů jako Ronconi či Gigi Proletti a v roce 1995 debutoval ve filmu v dramatu z boxerského prostředí Pugili v režii Lina Capolicchia. Mezi jeho americké filmy patří velice úspěšný snímek Noc v muzeu, v němž si zahrál Kryštofa Kolumba, Letopisy Narnie: Princ Kaspian, kde ztvárnil roli lorda Glozelle, a válečné drama Spikea Lee z druhé světové války Miracle at St. Anna. Za vedlejší roli Libanonce, nemilosrdného gangstera, odhodlaného podrobit si římské podsvětí ve snímku Kriminální román získal cenu David di Donatello. Film byl nominován v celkem 14 kategoriích včetně kategorie Nejlepší film. Favino za svůj výkon získal také cenu Nastro d'Argento v kategorii Nejlepší mužský herecký výkon. Na tuto cenu byl také nominován v kategorii Nejlepší mužský herecký výkon ve vedlejší roli za svůj výkon ve filmu Klíče od domu. Za snímek Saturno Contro získal na festivalu v Benátkách cenu Premio Diamanti v kategorii Nejlepší mužský herecký výkon. Na prestižní italskou cenu Donatello byl poprvé nominován za výkon v roli vojáka, bojujícího ve druhé světové válce v Africe, ve filmu El Alamein v režii Enzo Monteleoneho.
Diskuze - Pierfrancesco Favino