Hraje v nejsledovanějším komickém seriálu "Raymonda má každý rád," který je vysílán šestý rok. Romano hraje Raye Baronea, úspěšného sportovního spisovatele, žijícího se svou manželkou a se svými třemi dětmi na Long Islandu. Jeho všeteční rodiče bydlí přes ulici a pravidelně syna navštěvují.
Romano připouští, že odjakživa uměl rozesmát kamarády, ale teprve v roce 1984 v komediálním klubu v New Yorku ho napadlo, že se bude plně věnovat herectví. Téhož roku zvítězil v komediální soutěži.
Následně se Romano pravidelně objevoval v komediálních klubech po celé zemi, pak účinkoval jako host v programu "The Tonight Show Starring Johnny Carson," pak s Jayem Lenoem, a nakonec v programu CBS "Late Show with David Letterman," kde hostitel David Letterman odhadl jeho talent a nabídnul mu spolupráci ve vlastní produkční společnosti, Worldwide Pants Incorporated. Tak vznikl program "Raymonda má každý rád".
Od té doby Romano účinkoval ve White House Correspondents Dinner, na Toyota Comedy Festival v New Yorku v Carnegie Hall, jako host působil v programu "Saturday Night Live," (a vyhrál 125.000 USD pro charitu) v pořadu "Chcete být milionářem" a objevil se na udílení cen Grammy.
Za svou roli v programu "Raymonda má každý rád," byl nominován na cenu Emmy v roce 1999 za nejlepší herecký výkon v mužské roli v komických seriálech a obdržel Zlatý globus za nejlepšího komika. Dále následovaly další nominace a ocenění.
Romano je autor knihy Everything and a Kite.